純化水、純水設(shè)備、GMP純化水儲(chǔ)罐/貯罐

貯罐及其選用 
  制藥用水系統(tǒng)中，純化水的貯存和注射用水的貯存具有相似的要求和微生物控制標(biāo)準(zhǔn)。貯罐設(shè)計(jì)的理念極其相似，在制藥用水貯罐設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)中，影響確定貯罐的類型和容量以及微生物控制方法和主要因素是用戶的水質(zhì)要求和用水量負(fù)荷高峰與低谷的分布情況，貯罐需要的數(shù)量、使用周期和時(shí)間。貯罐的設(shè)計(jì)是為了確保預(yù)處理和終處理水供應(yīng)之間的平衡，以及系統(tǒng)是否需要再循環(huán)。仔細(xì)考慮這些因 
表2.1工藝用水系統(tǒng)中設(shè)置貯罐與否的比較: 
                         貯    罐   系   統(tǒng)

優(yōu)點(diǎn):           
①提供空氣隔離，以大限度地減少熱注射用水源的后續(xù)污染； 
②通過讓熱的注射用水進(jìn)水流均勻流入貯罐，大限度地減少注射用水冷卻器的容量； 
③可滿足理想的注射用水高峰用量，以適應(yīng)生產(chǎn)方案需要； 
④系統(tǒng)壓力通過正壓點(diǎn)日常排泄或熱水消毒而釋放； 
⑤與無水箱系統(tǒng)相比，操作條件更易維持，潛在問題也更易控制； 
⑥通過分散閥門和噴球之間的壓力降來清除用水點(diǎn)壓力控制閥的氣蝕 
缺點(diǎn):

①貯藏、過濾器等的資金投入增加； 
②與無貯罐系統(tǒng)比較，所涉及到的消毒蒸汽量更多； 
③如果系統(tǒng)每天排水，注射用水潛在的損耗會(huì)比無貯罐環(huán)路系統(tǒng)更大 
                         無   貯   罐   系  統(tǒng)

優(yōu)點(diǎn): 
①資金投入較少（無貯罐、無過濾器）； 
②因是“*焊接管"系統(tǒng)，殺菌效果更好的感覺增加； 
③如果系統(tǒng)每天排放，注射用水潛在的損失會(huì)比貯罐系統(tǒng)更少

缺點(diǎn): 
①可能會(huì)因無注射用水貯罐而不能滿足常溫系統(tǒng)的峰值要求； 
②在熱水狀態(tài)時(shí)注射用水會(huì)熱膨脹，除了在沖洗-排泄時(shí)以外，任何地方都得不到消毒緩解； 
③隔離空氣比貯存水箱系統(tǒng)更困難； 
④與貯罐系統(tǒng)相比，壓力更難管理和控制  
    這些因素，確定恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)制藥用水系統(tǒng)的建造成本以及系統(tǒng)的成功使用都會(huì)有明顯影響，而制藥用水系統(tǒng)的所謂成功，就是能夠以一個(gè)較小的處理系統(tǒng)來滿足工藝用水的高峰要求，并且使用水量調(diào)控方便，容易保持工藝要求的用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。 
   從滿足生產(chǎn)要求看，貯罐應(yīng)有足夠大的容量。然而大的貯罐，其內(nèi)表面積大、水流動(dòng)速度低，容易長(zhǎng)菌。此外，在用水量不同時(shí)，貯罐需要以通氣（充氮或以空氣作動(dòng)力學(xué)的補(bǔ)償）來保持適當(dāng)?shù)膲毫ζ胶?。貯罐頂部通氣區(qū)域存在低溫點(diǎn)是水系統(tǒng)污染的風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)予以高度重視。 
   制藥用水貯罐容量的大小，應(yīng)以滿足不同產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)用水高峰期的需要為原則，即不同產(chǎn)品生產(chǎn)的任何用水高峰時(shí)，貯罐內(nèi)的水位均不得低于輸送泵所要求的水位（通常為1.2m左右）。否則水泵空轉(zhuǎn)，一則造成機(jī)械故障甚至泵的損壞，二則使生產(chǎn)供水中斷或達(dá)不到規(guī)定需要量而影響生產(chǎn)。此外，貯罐的容量還應(yīng)保證有足夠量的儲(chǔ)備水，以便在進(jìn)行維修和出現(xiàn)某一故障時(shí)，能有序的將系統(tǒng)關(guān)閉。 
   制藥用水貯罐的容積，應(yīng)該根據(jù)各工藝用水點(diǎn)的用水量之和以及循環(huán)管道流水量的變化參數(shù)來確定，但這些資料在實(shí)際生產(chǎn)中很難準(zhǔn)確獲得。因此，通?？捎靡韵陆?jīng)驗(yàn)公式近似地估算貯罐容積大小。 
       循環(huán)水系統(tǒng)貯罐的容積： V=Qt 
      式中V——貯罐的容積，m3； 
             Q——連續(xù)生產(chǎn)，一天中每小時(shí)的大平均用水量，m3/h; 
              t——貯罐每天大連續(xù)出水的持續(xù)時(shí)間，h。 
    當(dāng)難以收集上述數(shù)據(jù)時(shí)，可根據(jù)每個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)周期中工藝用水量的百分?jǐn)?shù)（經(jīng)驗(yàn)值）來確定，例如，對(duì)每天工藝用水量不大的生產(chǎn)線用貯罐，其容積可取工藝用水量的50%~100%；對(duì)每天工藝用水量較大的生產(chǎn)線貯罐，則可取25%~30%。 
在制藥用水系統(tǒng)中廣泛采用的貯罐可分為立式貯罐與臥式貯罐兩種類型。按照貯罐能否進(jìn)行在線滅菌來分，又可將貯罐分為受壓貯罐（壓力容器）和常壓貯罐（非壓力容器）。 
    在大多數(shù)情況下，當(dāng)貯罐的容積不十分大時(shí)，采用立式貯罐是比較合理的，因?yàn)檫@種情況下，貯罐容積的利用率較高，比較容易滿足輸送泵對(duì)水位的要求。 
    在國(guó)外，不僅注射用水系統(tǒng)設(shè)置在線滅菌，不少純化水系統(tǒng)也設(shè)置了在線滅菌設(shè)備，為確保對(duì)系統(tǒng)的安全運(yùn)行創(chuàng)造必要的條件。當(dāng)制藥用水系統(tǒng)擬采用純蒸汽滅菌作在線滅菌時(shí)，必須使用耐壓的貯罐。在此情況下，貯罐應(yīng)安裝安全閥。 
    為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能，充氮量可自動(dòng)調(diào)節(jié)，氮?dú)獠粩喑淙?，使貯罐內(nèi)部始終略為保持正壓。當(dāng)用水量大時(shí)，充氮量加大；用水量小時(shí)，充氮減少。貯罐還應(yīng)有防止蒸汽在系統(tǒng)中過濾器積存冷凝水后長(zhǎng)菌的措施，應(yīng)對(duì)過濾器定期進(jìn)行檢查。 
    常見的管道配件敘述如下： 
  （1進(jìn)水管 
  在純化水或蒸餾水入貯罐的進(jìn)水管道上應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)拈y門，以便必要時(shí)隔離進(jìn)水管路。進(jìn)水管路至罐體邊緣應(yīng)留150~200mm距離，以方便安裝和拆卸。貯罐進(jìn)水管的管徑按照輸送水泵的流量或工藝用水的大設(shè)計(jì)秒流量計(jì)算。 
  （2）出水管         
   制藥用水系統(tǒng)由于水質(zhì)優(yōu)良，不必?fù)?dān)心管道堵塞。出水管的安裝應(yīng)當(dāng)考慮到必要時(shí)將貯罐內(nèi)的水全部排空的要求，因此通常設(shè)置在貯罐的底部。出水管的管徑按照工藝用水的大設(shè)計(jì)秒流量計(jì)算。 
  （3）溢流管 
  純化水貯罐上可設(shè)置溢流水管（注射用水貯罐一般不設(shè)溢流管），用于控制貯罐內(nèi)部的高水位。溢流管口底應(yīng)在允許高水位以上20mm，溢流管徑應(yīng)比進(jìn)水管大一些。為了保護(hù)貯罐內(nèi)貯水不會(huì)受到污染，溢流管不得直接與排水系統(tǒng)相通，其間要有衛(wèi)生型水封，溢流管上不允許安裝閥門。 
    新型的純化水系統(tǒng)，因設(shè)有在線滅菌系統(tǒng)而不設(shè)溢流管。當(dāng)貯罐內(nèi)水位達(dá)到高水位時(shí)，純化水停止生產(chǎn)，自動(dòng)轉(zhuǎn)入內(nèi)循環(huán)程序；一旦水位下降時(shí)，純化水系統(tǒng)又轉(zhuǎn)入正常運(yùn)行。 
  （4）水位指示裝置 
    制藥用水貯罐目前有兩類水位指示裝置：一類為可視液位計(jì)，例如玻璃管水位計(jì)，使用這類水位計(jì)的問題是存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴ＡЧ芩挥?jì)中的水在一定程度上說是死水，容易長(zhǎng)菌，也不便清潔和消毒；另一類為電信號(hào)水位控制裝置，對(duì)于為避免微生物污染經(jīng)常需要采用密閉貯罐的制藥用水系統(tǒng)來說，這類水位控制裝置的使用越來越多。 
  （5）排水管          
    為了放空貯罐和排出在線清洗（CIP）時(shí)使用的清洗液，貯罐需要設(shè)置排水管。排水管口可由貯罐底部接出，排水管道上應(yīng)安裝閥門，用于隔離貯罐內(nèi)外。排水管徑一般在40~50mm左右。 
  （6）呼吸過濾器 
    工藝用水過程中，為避免因貯罐內(nèi)部水位變化而造成的水體污染。在貯罐的頂部需安裝孔徑為0.22цm的除菌級(jí)疏水性過濾器。 
  （7）噴淋裝置 
    為滿足定期清潔的要求，貯罐頂部需設(shè)置噴淋裝置（噴淋球或噴淋管），以便必要時(shí)進(jìn)行在線清潔。 
    對(duì)于采用再循環(huán)的工藝用水系統(tǒng)，貯罐的設(shè)計(jì)應(yīng)包括在其內(nèi)部頂上設(shè)置的在線清洗用的噴淋球（立式貯罐）和橫向噴淋管（臥式貯罐），以確保貯罐所有的內(nèi)表面隨時(shí)處于濕潤(rùn)狀態(tài)，用以控制工藝用水系統(tǒng)中的微生物。為了提高清洗質(zhì)量，通常臥式貯罐使用的噴淋管，在噴淋管的各個(gè)方向上設(shè)置有特殊的萬向噴嘴。 
    注射用水的貯罐，應(yīng)根據(jù)注射用的貯存方式，如保溫貯存或常溫貯存，決定是否給貯罐設(shè)計(jì)保溫夾套或設(shè)排風(fēng)扇。對(duì)需加熱貯存的工藝用水貯罐，一般設(shè)夾套，夾套接鍋爐蒸汽，以保持水溫；有時(shí)需另設(shè)熱交換器，降低貯罐中水的溫度，以防止水溫過高，影響輸送泵的正常運(yùn)行。 
    為了避免貯罐內(nèi)吸入的二氧化碳對(duì)水的電導(dǎo)率產(chǎn)生不良影響，可以采用充氮保護(hù)的方法。在用水高峰時(shí)，經(jīng)過無菌過濾氮?dú)獾乃蜌饬孔詣?dòng)加大，始終保證貯罐內(nèi)部維持正壓；在用水量小時(shí)，送氣量自動(dòng)減少，但仍對(duì)貯罐外維持一個(gè)微小的正壓。這樣做的好處是防止水中氧含量的升高、二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染。 
    由于貯罐有放空管對(duì)水位的變化作動(dòng)力學(xué)的補(bǔ)償，因而在貯罐罐頂上方應(yīng)配以疏水性的除菌級(jí)呼吸過濾器，以減少進(jìn)出水時(shí)可能造成的外部空氣中微生物和固體粒子進(jìn)入貯罐后污染貯水。另一個(gè)防止貯罐內(nèi)部水被空氣污染的辦法是采用氣體排氣自動(dòng)控制系統(tǒng)，將經(jīng)除菌過濾的空氣不斷地輸入貯罐中，其工作原理與充氮保護(hù)相同。 
    工藝用水系統(tǒng)中單個(gè)貯罐的大體積往往受廠房設(shè)施中有效空間的限制。有時(shí)不得不采用多個(gè)貯罐以獲得所需的貯水容量。在這種情況下，貯罐與貯罐之間連接管道必須進(jìn)行精心設(shè)計(jì)、精心施工，注意避免貯罐之間連接管道上可能出現(xiàn)的死水管或盲管。應(yīng)特別注意采取預(yù)防措施，確保有足夠的水流流過所有的供水點(diǎn)和回水管道，滿足工藝用水系統(tǒng)對(duì)微生物控制的特殊要求。 
    按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求，貯罐應(yīng)盡可能設(shè)置在接近用水點(diǎn)的位置，貯罐設(shè)置的位置應(yīng)同時(shí)考慮投資及運(yùn)行成本。理想的方案是將貯罐設(shè)置在既靠近制水設(shè)備，又靠近用水點(diǎn)的位置，還應(yīng)注意方便操作，便于維修的實(shí)際需要。 
    對(duì)于貯罐的選用，在大多數(shù)情況下采用立式貯罐是比較合理的，因?yàn)榱⑹劫A罐可滿足罐內(nèi)水位不會(huì)降到系統(tǒng)輸送泵的凈正吸水壓頭（泵的這個(gè)吸水壓頭通常為1.2m以下）所要求的水位之下，所需要的貯水容積相對(duì)來說較小，也即貯罐容積的利用率較高。但如果貯水系統(tǒng)所在的房間高度不高，罐頂所處的空間有限，則應(yīng)選擇臥式貯罐。 
    當(dāng)工藝用水系統(tǒng)滅菌采用壓力純蒸汽時(shí)，需要采用耐壓貯罐。這樣，可以使貯罐在較高的壓力和溫度下正常工作。不過，由于貯罐按照壓力容器的要求制造，作為壓力容器應(yīng)安裝安全閥。 
    采用耐壓貯罐的缺點(diǎn)是費(fèi)用較高。而當(dāng)工藝用水系統(tǒng)使用常壓的熱水或流通蒸汽，或者是其他化學(xué)方法滅菌時(shí)，可以采用常壓貯罐。一般情況下，貯罐設(shè)有液位控制器，以保證有足夠的水在使用回路中保持循環(huán)。貯罐還應(yīng)設(shè)有純蒸汽滅菌裝置，必要時(shí)可對(duì)整個(gè)工藝用水系統(tǒng)滅菌。在特殊的情況下，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護(hù)功能。

二、貯罐的材料及制造要求 
    與制藥用水接觸的貯罐罐體材料應(yīng)采用耐腐蝕、無污染、無毒、無味、易清洗、耐高溫的材料制造。通常，工藝用水貯罐采用316L不銹鋼材料制造，而不直接與工藝用水接觸的部品、零件則可以使用304L或1Cr18Ni9Ti不銹鋼材料制造。 
    貯罐的罐蓋、人孔和罐底閥門等零部件的設(shè)計(jì)應(yīng)方便拆卸、方便清洗。貯罐上凡是可拆卸的零部件都應(yīng)設(shè)計(jì)為衛(wèi)生連接的方式，以便于防止污染即可拆卸部位應(yīng)不易貯存和滯留液體，不易造成死水段，以致使微生物容易滋生和繁殖。 
    罐體結(jié)構(gòu)件不得有裂紋、開焊和變形，罐內(nèi)表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖銳突角等影響表面光滑的缺陷，應(yīng)避免死角、沙眼?？刹鹦读悴考c罐體之間的密封材料應(yīng)無毒、無析出物、耐高溫、壽命長(zhǎng)、*脫落物，各種物理化學(xué)性能指標(biāo)符合注射級(jí)（注射用水）或衛(wèi)生級(jí)（純化水）工藝用水的質(zhì)量要求。貯罐的內(nèi)部表面應(yīng)使用機(jī)械拋光或機(jī)械拋光加電拋光，以致貯罐的內(nèi)表面光潔度達(dá)到Ra=0.6μm的標(biāo)準(zhǔn)，罐體外部的表面也應(yīng)拋光處理。 
    若貯罐是為熱貯存方式的工藝用水系統(tǒng)設(shè)置，則罐體可設(shè)置一層或兩層保溫絕緣材料：一層為礦棉（非石棉制品），另一層為現(xiàn)場(chǎng)成型聚酯材料。保溫層的外一層好再使用0.5mm左右厚的材質(zhì)（如304或304L的拋光不銹鋼薄板）*密封包住，所有的連接縫處均應(yīng)用硅膠密封，以防潮濕空氣進(jìn)入。保溫后的貯罐表面必須光潔、平整，不會(huì)有顆粒性物質(zhì)脫落。對(duì)制藥用貯罐的保溫，不允許使用石棉、水泥抹面，要求至少應(yīng)使用鋁合金一類的金屬薄板包裹貯罐的保溫層，不允許有保溫材料脫弱物暴露在貯罐外部。